وضعیت سیکل قاعدگی در مبتلایان سندرم تخمدان پلی‌کیستیک تحت

 درمان با متفورمین

افسر طباطبایی بافقی*1، مهدیه مجیبیان2

خلاصه

سابقه و هدف: یکی از علل خونریزی‌های نامنظم در سنین باروری سندرم تخمدان پلی‌کیستیک می‌باشد که درمانهای متعددی برای آن پیشنهاد شده است. در این مطالعه اثر تنظیم سیکل قاعدگی در این بیماران که تحت درمان با متفورمین بودند مورد بررسی قرار گرفته است.

مواد و روش‌ها: این مطالعه به روش تحلیلی و از نوع کارآزمایی بالینی در مراجعه‌کنندگان به کلینیک زایشگاه بهمن انجام شده است. در این بررسی 120 بیمار مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک از فروردین 80 تا شهریور 81 تحت درمان با 1500 میلی‌گرم متفورمین روزانه قرار دادیم و وضعیت قاعدگی آنها را بررسی نمودیم.

یافته‌ها: بعد از دو ماه درمان 3/13% و بعد از شش ماه 7/66% بیماران قاعدگی منظم پیدا کردند. که متغیر سن تأثیری نداشت ولی BMI مؤثر بود. میانگین BMI در افرادی که قاعدگی منظم پیدا کردند بیشتر بود، ضمناً عوارض دارو نیز بررسی شد که حالت تهوع 7/16%، بی اشتهایی 7/16% و اسهال 3/13% گزارش شد.

نتیجه‌گیری: به نظر می‌رسد که متفورمین ‌بتواند باعث منظم شدن قاعدگی در بسیاری از بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک گردد.

واژه‌های کلیدی: سیکل قاعدگی، سندرم تخمدان پلی‌کیستیک، متفورمین

مقدمه

عدم تخمک‌گذاری مشکل بسیار شایعی است که با تظاهرات بالینی گوناگون از جمله آمنوره، قاعدگی نامنظم و هیرسوتیسم1 همراه است. نتایج جدی عدم تخمک‌گذاری مزمن ناباروری، افزایش خطر سرطان آندومتر و احتمال سرطان پستان می باشد. درک تازه‌ای در مورد نقش هیپرانسولینمیا2 در این بیماری و نیز در مورد اثر بالینی هیپرانسولینمیا و هیپرآندروژنیسم3 در ایجاد خطر بیماری قلبی – عروقی و دیابت شیرین بوجود آمده است [12].

سندرم تخمدان پلی‌کیستیک (PCOS)  4 که اولین بار در سال 1935 توسط اشتین و لوتیال توصیف شد با چهار علامت اولیگومنوره5 و آمنوره، ناباروری، هیرسوتیسم و چاقی مشخص می شود. بر اساس یک تعریف جدید معیارهای تشخیصی شامل هیپرآندروژنیسم و عدم تخمک‌گذاری مزمن می‌باشد [19].

سندرم تخمدان پلی‌کیستیک شایع‌ترین اختلال آندوکرین در سنین باروری است و شایع‌ترین علت نازائی ناشی از عدم تخمک‌گذاری و 73% علل هیرسوتیسم را تشکیل می‌دهد [9]. اتیولوژی POCS هنوز ناشناخته است. مشکل تخمدان پلی‌کیستیک افزایش ترشح آندروژن از تظاهرات ثابت این سندرم است. به‌نظر می‌رسد فولیکولوژنزیس و استروئیدوژنزیس غیرطبیعی از علل اصلی بروز بیماری باشد. هیپرانسولینمیا و مقاومت به انسولین از بارزترین تظاهرات بیماران دارای PCOS می‌باشد [9]. علل ژنتیک در بروز PCOS نقش به سزایی دارد و احتمالاً بصورت صفت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد. ولی مطالعات اخیر نشان می‌دهد که بیش از یک ژن در اتیولوژی PCOS دخالت دارد [16].

علایم چاقی، هیپرآندروژنیسم (آکنه، هیرسوتیسم و آلوپسی)، اختلال سیکل قاعدگی به ترتیب 4/38% ، 3/70% و 2/66% در بیماران دیده می‌شود.

تشخیص بیماری با وجود یافته‌های سونوگرافی دال بر تخمدان پلی‌کیستیک و یک یا تعدادی از علایم کلینیکی بیماری می‌باشد و یا اختلالات آندوکرین به صورت افزایش غلظت سرمی LH و تستوسترون وجود داشته باشد [2].

در این سندرم منشأ اصلی تولید آندروژن، تخمدان پلی‌کیستیک است. مقاومت به انسولین در فیزیوپاتولوژی POCS مهم است. انسولین باعث ترشح آندروژن از تخمدان می‌شود. در سالهای اخیر سندرم آکانتوزیس نیگرکانس6
(HAIR-AN) در بیماران PCO شرح داده شده است. این سندرم در 3%-1% زنان با هیپرآندروژنمی بیان شده و در زنان چاق POCS شایع‌تر است. زنان PCOS در مقایسه با گروه کنترل و هم‌ وزن دچار هیپرآنسولینمیای بیشتر هستند
[8،11]. مهار انسولین باعث کاهش تولید آندروژن تخمدان می‌شود در حالی‌که مهار آندروژن تغییری در سطح انسولین خون ایجاد نمی‌کند [11،4،1]. مقاومت به انسولین بیشتر در بیماران PCO با قاعدگی نامنظم دیده می‌شود در صورتیکه در بیماران PCO با قاعدگی منظم کمتر دیده می‌شود
[10]. در یک مطالعه میزان شیوع دیابت نوع II در زنان PCOS 45% -39% گزارش شده است [5].

 درمان‌های متعددی تاکنون برای این سندرم پیشنهاد شده که باعث مهار آندروژن‌های تخمدان می‌شود مانند پروژسترون، آگونیست‌های GnRH و قرصهای ضدبارداری محدود. ولی امروزه معتقدند که با کاهش انسولین مخصوصاً در بیماران چاق می‌توان آندروژن‌های تخمدان را کاهش داد و باعث بهبودی علایم بیماری و عوارض دراز مدت مثل نازایی و افزایش کانسر آندومتر رحم شد. در ضمن با کاهش انسولین بیماری دیابت و قلبی عروقی نیز کاهش می‌یابد یکی از این داروها که بیشتر استفاده می‌شود متفورمین است.

متفورمین یک بی‌گوآنید می‌باشد که اثر آن به صورت کاهش گلوکونئوژنس و بهبودی حساسیت به انسولین می‌باشد [5]. این دارو به شکل قرص‌های 500میلی‌گرم، به میزان 1500 میلی‌گرم روزانه استفاده می‌شود. متفورمین به خوبی تحمل می‌شود و در بیمارانی‌که قند طبیعی دارند دچار هیپوگلیسمی نمی‌شوند. عوارض آن شامل تهوع، اسهال، مزه فلزی در دهان و کاهش وزن گزارش شده است. اسیدوز‌لاکنیک به عنوان عارضه خطرناک، نادر بود. و بیشتر در بیمارانی‌که نارسایی کلیه و نارسایی احتقانی قلب و سپسیس دارند دیده می‌شود [12].

با توجه به عوارض درازمدت هیپرانسولینمیا در بیماران PCO بر آن شدیم تا بیماران PCO با قاعدگی نامنظم تحت درمان با این دارو بررسی نمائیم. زیرا این دارو در مقایسه با درمانهای قبلی عوارض کمتری دارد و علاوه بر درمان علایم PCO از عوارض هیپرانسولینمیا نیز جلوگیری می‌کند.

مواد و روش‌ها

این مطالعه از نوع تحلیلی و به روش کارآزمایی بالینی انجام شده است. بررسی بر روی 120 نفر از زنانی‌که به علت قاعدگی نامنظم به کلینیک بیمارستان بهمن مراجعه کرده‌اند انجام شد. بیماران دارای علایم هیپرآندروژنیمی مثل آکنه، ‌هیرسوتیسم، اختلال قاعدگی و ریزش مو داشتند که در نمای سونوگرافی، تخمدان‌های آن‌ها بزرگتر از نرمال و حاوی کیست‌های کوچک و متعدد بود.

با انجام تست‌های آزمایشگاهی بیماری تیروئید، هیپوفیز، کوشینگ و آدرنال در آنها رد شد. این بیماران سابقه بیماری خاصی نداشته و تحت درمان خاصی قرار نگرفته در ضمن چون بعضی از بیماران ازدواج نکرده بودند وضعیت ناباروری در آنها بررسی نگردید. پس از شناسایی بیماران از طریق نمونه‌گیری آسان، چگونگی انجام طرح برای آنها توضیح داده شد، اطلاعات لازم از طریق مصاحبه، معاینه، سونوگرافی و آزمایش گرفته و در پرسشنامه جمع‌آوری گردید. به بیماران 1500 mg (دوز مؤثر برای کاهش انسولین) روزانه متفورمین تجویز شد وضعیت قاعدگی و عوارض بیماری در پایان هر ماه بررسی گردید. پس از پایان 6 ماه جداول توضیح فراوانی با استفاده از آزمون‌های آماری مجذور کای و آنالیز واریانس تحلیل گردید.

نتایج

از 120 بیمار مبتلا به اختلال قاعدگی 3/83% الیگومنوره،‌
7/6% آمنوره و 10% پلی‌منوره داشتند (جدول شماره 1) در مورد تنظیم سیکلهای قاعدگی پس از یک ماه هیچ مورد قاعدگی منظم مشاهده نشد ولی پس از5 ماه 7/66% قاعدگی منظم داشتند. نتایج ماه پنجم و ششم مشابه بود. (جدول 2).

جدول  1: توزیع فراوانی انواع اختلال قاعدگی در جامعه مورد بررسی قبل از درمان

جدول 2: توزیع فراوانی قاعدگی منظم پس از 6 ماه درمان با متفورمین

در این مطالعه 50% گروه سنی 20-14 سال بودند که 80% پاسخ درمانی مثبت داشتند و بقیه 34-21 سال که
 5/53% پاسخ مثبت دادند که تفاوت معنی‌دار نبوده است
(121/0p=). میانگین BMI نیز بررسی شد که در افرادی‌که BMI بیشتری داشتند پاسخ به درمان بیشتر بود (03/0p=) که این تفاوت معنی‌دار بوده است (جدول شماره 3).

جدول 3: توزیع فراوانی نتیجه درمان اختلال قاعدگی بر حسب BMI

                                      03/0=p

عوارض جانبی متفورمین عبارت بوده است: اسهال 3/13%، حالت تهوع 7/16%، بی‌اشتهایی 7/16%، البته عوارض آنقدر شدید نبود که منجر به عدم ادامه مصرف دارو گردد و عوارض جزئی با مصرف دارو با وعده غذایی برطرف گردید در 3/53درصد نمونه‌ها هیچ عارضه جانبی مشاهده نشد.

بحث

مقاومت به انسولین در فیزیوپاتولوژی سندرم تخمدان پلی‌کیستیک اهمیت دارد. هیپرانسولینمیا با دو اثر باعث افزایش آندروژن می‌شود.

1- افزایش تولید اندروژن در تخمدان

2- کاهش SHBG در نتیجه افزایش تستوسترون آزاد [5]

در مطالعه ما 7/66% از بیماران بعد از 5 ماه مصرف دارو
(1500میلی‌گرم روزانه) دارای قاعدگی منظم شدند. اولین مطالعه در سال 1994 توسط کاورکرز1 انجام شد بیماران با 1500میلی‌گرم متفورمین روزانه برای مدت 8 هفته درمان شدند سطح سرمی انسولین به تستوسترون کاهش یافت و 3 نفر حامله شدند [17].

در مطالعه دیگری که در سال 2000 انجام شد 32 نفر تحت درمان 1500میلی‌گرم متفورمین روزانه برای مدت 6 ماه قرار گرفتند به طور واضح سیکل های قاعدگی آنها منظم شد [13].

در مطالعه دیگری که در سال 1998 بر روی 20 بیمار در مرکز پزشکی دولو2 انجام شد بیماران برای مدت 6-4 ماه روزانه 1500میلی‌گرم دریافت کردند که 8/68% آنها بعد از 4 ماه قاعدگی منظم پیدا کردند، جواب به درمان در خانمهای چاق بهتر بوده است [14] که این نتیجه در مطالعه ما نیز ثابت شد. در مطالعه دیگری که در سال 2002 انجام شد پس از 6 ماه با درمان روزانه 1000میلی‌گرم متفورمین فقط 58% بهبود واضحی در سیکل قاعدگی آنها مشاهده شد [18]. در چند مطالعه مختلف استفاده از متفورمین باعث بهبود تخمک‌گذاری و کاهش اندروژن در بیماران PCO شد
 [6،7،13،14،15]. در مطالعه ما بیمارانی‌که BMI بالاتری داشتند به درمان پاسخ بهتری دادند این موضوع بیانگر این مسئله است هیپرانسولینمیا و مقاومت به انسولین در بیماران چاق بیشتر است. در مطالعه‌ای که در سال 2001 در دانشگاه استانبول انجام شد 50 زن چاق مبتلا به PCOS 1500میلی‌گرم روزانه متفورمین برای مدت 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند که بعد از این مدت 60% بیماران، درمان شده و BMI آنها کاهش یافت [3].

به نظر می‌رسد با توجه به نتایج بدست آمده در این بررسی و تحقیقات سایر مراکز، متفورمین ‌بتواند باعث بهبودی وضعیت قاعدگی و ایجاد تخمک‌گذاری در بیماران چاق PCOS شود. مزیت این دارو نسبت به سایر داروها این است که متفورمین یک داروی ضد دیابت است که علاوه بر کاهش آندروژنها انسولین سرم را نیز کم می‌کند و می‌تواند فرد مستعد را از ابتلا به بیماری‌های دیابت، قلبی - عروقی و فشار خون مصون نماید.

 منابع

[1] Adoms J. Franks & POLSON dw & et al moltifoolicular–Overs| clinical and endocrine features and respose to pulsatile gonadotropin – neleasing hormon . lancet 1985; ii : 1375 – 8

[2] Blen AH con way GD katsas G & et al . P.C.O.S they syectrum of the disordere 1741 patients Hom Repord 1995; 8: 2107-11

[3] Baysal .B| Batuken M- Batuken C. Biochemical and body weight changes with metformin in Poly Cystic Ovary.Syndrome Clin Exp Obstet Gynecol 2001; 28(4) :212 –214.

[4] Cnway G.S Agarwal Q- Betteridge DJ-Jacobs HS Risk factors for coronary artery disease in Iean and abese women with the P.C.O.S clin endocrinal (OXF) 1992;37:119-25

[5] Davids S-Cuzicks M.et al P.C.O.S Obstot –Gynecol 2001;28:153-162

[6] Deleo V.la Marca A Diffo A| et al: Effects of metformin on gonadotropin induced ovulation in woman with polycystic ovary syndrom fertil strill. 1999;72:282-285

[7] Diamanti –kanalarakis E- kooli C-Tsiaateli T et al: therapeutic of metformin on insulin – vessistance and hyper androgenism in P.C.O.S –Eur J Endocrinol. 1998; 138: 269-274.

[8] Dunafi A.Hyper androgenic an ovulation (P.C.O.S) ; aumique disorder of insulin action with associated an increased risk of no insulin depended diabetes mellitus Am JMed; 1995-98; 335-95.

[9] Franks S: Polycytic ovary syndrom .N Eng J Med 1995; 28(3) 333: 853-61.

[10] Franks S.Robinson S|Willis. DS: Nutrition| insulin and Poly Cystic Ovary.Syndrome Rev Report 1996; 1(1): 47-53.

[11] Holte J:Disturbances in insulin secration and sensitivity in women with the Poly Cystic Ovary. Syndrome –Baillieres Clin Endocrinal Metab 1996 ; 10(2): 221 –47

[12] Leon speroff . clinical Gynecologic Endocrinology and imfertility . lippincot williams & wilkins 1999;.12: 487-513

[13] Moghetti P.ello R| Negric et al . Metformin effects on clinical features endocrin and metabolic profiles| and insulin sensitivity in Poly Cystic Ovary.Syndrome. a randomized| double- blind| placebo –controlled 6- month trial| followed by open| long- term clinical evaluation. J Clin Endocrinal Metab 2000;85(1):139-146.

[14] Morin papunen k- koivnon RM-nvo konen A& et al . Metformin therapy in improved the menstal pattern with minimal endocrin and metabolic on spontaneus and clomiphen induced ovulation in the P.C.O.S. N Engl J Med 1998;338:1876-1880.

[15] Nestler J-E Jakubowics DJ  Evans ws & et al . effects of metformin on spontaneus and clomiphen induced ovulation in the P.C.O.S N Engl J Med 1998;338: 1876-1880.

[16] Steingold .K| De Ziegler D| Cedars M et al . Clinical and hormonal effects of cronic gonadoteropin- releaing hormon agonist treatment in Poly Cystic Ovary.Syndrome| J. Clin Endocrinal Metab 1987; 65(4):773-8.

[17] Velazyvez EM | Mendoza SG Hamert sosa F Cluek CJ . Metformin therapy in P.C.O.S reduces hyper insulinemia insulin resistance hyper anderogenism and systolic blood pressre while facilitation normal menses and pregnancy metabilism 1994|43:647-54

[18] Vrbi kova J| Hill M| starka l.vondrak prediction of the effect of metformin treatment in patients with P.C.O.S Gynecol obestet in vest 2002 53(2); 100-4

[19] Williams & wilkins | Navaks text book of  Gynecology 1996; 25: 837-838